A data mais antiga documentando a origem de Natividade da Serra é 29 de maio de 1853, quando seu fundador Coronel José Lopes Figueira de Toledo perseguindo um escravo foragido de uma das suas senzalas acabou por se esconder em uma bela planície às margens de um rio rodeada de montanhas. A fuga do escravo da fazenda do Coronel situada no que hoje è chamado de bairro das Perobas, inspirou-o a transferir sua fazenda e seus empregados para lá devido a beleza do lugar. Logo a fazenda se transformou num vilarejo, chamado de Divino Espírito Santo de Nossa Senhora do Rio do Peixe, nome atribuído a religiosidade do Coronel e ao rio que passava as margens do vilarejo, num território outrora pertencente a Paraibuna.
Em 24 de abril de 1858 foi elevada à categoria de Freguesia, sendo chamada de Nossa Senhora do Rio do Peixe. Mais tarde, em 18 de abril de 1863 foi incorporado à Freguesia um outro vilarejo que se formava conhecido como povoado de Nossa Senhora da Conceição e que hoje é o Bairro Alto. Com isso a Freguesia passou a categoria de Vila com o nome de Natividade e tendo como principal atividade econômica a pecuária e a agricultura de subsistência.

Em 3 de julho de 1934, passou a condição de distrito de paz e em 5 de julho de 1935 voltou a anexar-se ao Município de Paraibuna. O município foi instalado em 1864 e reinstalado em 1935. Em 30 de novembro de 1944, recebeu o nome definitivo de Natividade da Serra, nome originário da Padroeira da cidade, Nossa Senhora da Natividade e, também devido a sua situação geográfica entre os contrafortes da Serra do Mar.
No início do século XX, com a vinda da industrialização para o Vale do Paraíba, Félix Guisard em 1913, havia planos iniciais que previam a construção de uma usina hidrelétrica em Natividade da Serra, para suprir o abastecimento de energia elétrica na região aproveitando as corredeiras do rio Paraitinga num local conhecido como Ponte dos Mineiros. Porém, o início da Primeira Guerra Mundial em 1914 impediu o embarque dos maquinários e geradores para o Brasil anulando assim o projeto.
Passados 120 anos de sua existência, Natividade da Serra, sofreu uma enorme transformação e foi translada para um novo local, à aproximadamente um quilômetro adiante na rodovia que liga a cidade à Taubaté. Esta mudança foi em consequência do represamento do rio Paraibuna, rio Lourenço Velho, rio do Peixe e rio Paraitinga, para a construção da Usina Hidrelétrica de Paraibuna formando a represa da Companhia Energética de São Paulo (CESP) devido uma necessidade de atendimento sócio-econômico regional.
O estado procedeu com à construção da Represa de Paraibuna, inundando quase 200% da área e das edificações da sede e parte da área rural. Na zona rural, o represamento das águas afetou as terras férteis, eliminando grande parte da agricultura de subsistência.
Com construção da barragem de Paraibuna, ocorreu a inundação da cidade antiga, surgindo a nova Natividade da Serra fundada 13 de agosto de 1973 com o lançamento da pedra fundamental feita pelo então prefeito Otacílio Fernandes da Silva, Padre Higino e Terezinha de Castro Aquino, no local onde se ergue a igreja matriz da cidade.
O fenômeno da industrialização da "Calha do Vale" (Taubaté, Pindamonhangaba e Tremembé) e a inundação de algumas áreas do município, contribuíram para a emigração de parte da população. Para minimizar os prejuízos ocasionados pela inundação eliminando suas terras férteis, os produtores rurais investiram em grande escala, na plantação de eucaliptos.